이상사례 평가

이상사례 평가

이상사례 평가

이상사례가 수집되면 데이터베이스에 사례를 입력하고 이 이상반응에 대한 평가를 진행하게 됩니다. 평가 항목은 이상반응/약물이상반응의 중증도, 인과관계 및 등재 여부(예측성) 평가입니다. 최초의 평가는 PV 담당자가 개별이상사례보고서(Individual Case Safety Report, ICSR)를 입력할 때 이루어집니다. 이후 ICSR 검토자가 해당 이상반응/약물이상반응 검토 시 최초로 입력된 평가 요소들이 평가 원칙에 근거하여 정확히 평가되었는지 확인합니다. 최초로 입력된 평가에 수정 필요 사항이 있을 시 해당 요소에 대한 수정 및 재평가를 진행합니다. 안전관리책임자는 모든 입력된 ICSR의 평가 결과를 검토하고 승인합니다. ICSR를 검토할 별도의 인력이 없을 경우, 안전관리책임자가 ICSR 검토자 역할을 할 수 있습니다. 그럼 각 평가 별 평가 기준을 알아보도록 하겠습니다.

 

중등도 평가(Seriousness Assessment)

이상사례가 수집되면 제일 먼저 중등도를 평가합니다. 중대한 약물이상반응(Serious Adverse Drug Reaction)은 신속 보고 대상이므로, 보고 기한 내 규제 기간에 보고하기 위해서는 중등도 평가가 신속히 이루어져야 합니다. 증상의 정도가 중대하냐 아니냐는 평가가 평가자마다 다르게 평가되어선 안되기 때문에 중대한 이상반응에 대한 기준은 규정으로 다음과 같이 명확히 정해져 있습니다.

• 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 사례

• 입원 또는 입원 기간의 연장이 필요한 사례, 셋째, 지속적 또는 중대한 불구나 기능 저하를 초래하는 사례

• 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 사례이며

• 이 외에 약물 의존성이나 남용의 발생 또는 혈액질환 등 그 밖에 의학적으로 중요한 상황이 발생하여 치료가 필요한 사례 마지막 의학적으로 중요한 상황에 대해서 우리 나라 규정에서는 구체적으로 명시하고 있지 않지만 EMA에서는 IME(Important medical event term) list를 제공하고 있어 중등도 평가 시 유용하게 사용할 수 있습니다. 이 외에도 각 제약회사는 제품의 특성에 따라 Adverse Event of Special Interest(AESI)목록을 개발하여 이 사례들은 중대한 이상사례로 평가되지 않더라도 중요한 사례로 관리합니다.

 

등재 여부(예측성)평가(Listedness Assessment)

등재 여부(예측성)평가는 수집된 이상사례가 허가 사항에 반영되어 있는 사례인지 여부를 평가하는 것입니다. 제품 허가 시 규제 기관은 제품과 관련하여 제출된 안전성 유효성 자료를 검토하고 분석하여 해당 부작용이 제품의 라벨링에 포함되어야 할지를 결정합니다. 부작용의 심각성과 빈도, 제품과의 연관성 강도, 의료 전문가와 환자에게 유용한 정보인지 여부 등 여러 가지 요소를 고려하여 결정합니다. 의료 전문가와 환자가 제품 사용에 대한 잠재적인 위험과 혜택에 대해 정확하고 포괄적인 정보에 접근할 수 있도록 해당 정보는 제품 라벨 또는 설명서에 표시하도록 하고 있습니다. 이상사례가 발생했을 때는 해당 이상 사례가 이렇게 기존에 알려져 있는 사례인지 여부를 평가하게 됩니다. 허가사항에 기재되어 있는 이러한 사례들의 목록을 PV담당부서에서는 별도의 핵심 안정 정보로 문서화하여 관리하는데, 이러한 문서로는 Company Core Safety Information(CCSI)나 Patient Information Leaflet(PIL)가 있습니다. 예측성 평가는 이러한 문서를 이용하여 평가하게 됩니다. 평가 결과 허가사항에 반영되어 있는 사례는 예상한 이상 사례(Expected AE)로, 허가 사항에 반영되어 있지 않은 이상 사례는 예상하지 못한 이상 사례(Unexpected AE)로 분류됩니다. 예상한 이상 사례는 사례를 누적하여 기존의 발생률과 차이가 있는지 주기적으로 점검합니다. 예상하지 못한 이상 사례는 충분한 사례가 모이지 않더라도 제품의 안전성에 영향을 미치는지 더욱 면밀히 관찰하여야 합니다.

 

인과관계 평가(Causality Assessment)

인과관계 평가는 이상 사례가 약물 복용으로 인하여 발생한 것인지 여부를 평가하는 것입니다. 해당 이상 사례가 발생한 원인에는 다양한 요소가 작용할 수 있기 때문에 약물과의 인과관계를 정확히 판단하는 것은 쉬운 일은 아닙니다. 환자 질환에 대한 정보, 병용 약물에 대한 정보, 약물 복용에 대한 정보, 투여 중지나 재투여에 대한 정보 등 평가에 필요한 정보가 충분히 제공되지 않을 수 있기 때문입니다. 이렇듯 여러 다른 상황에서 객관적이고 일관된 인과관계 평가를 하기 위해서는 평가 기준이 필요합니다. 인과 관계 평가를 위한 이러한 기준은 여러 가지가 있는데 WHO-UMC 지표, Naranjo 지표, Kramer algorithms, 한국형 알고리즘 등이 이에 속합니다. 이 중 WHO-UMC 지표는 약물투여와 의심되는 이상약물반응의 발현이 약물역학적인 관점에서 볼 때 시간적 인과관계가 타당한지 여부, 약물 이외의 다른 원인이 있을 개연성, 약물의 투여 중단 및 재투여 후에 관찰되는 환자의 반응 등을 평가하고 있으며 평가 결과는 6단계로 구분합니다. 이는 “확실함(Certain)”, “상당히 확실함(Probable/Likely)”, “가능함(Possible)”, “가능성 적음(Unlikely), “평가곤란(Conditional /Unclassified), “평가불가(Unassessable/Unclassifiable)”로 대부분의 제약사에서 이 평가 기준을 사용합니다. 한국형 알고리즘은 약물 복용과 이상사례 발생과의 시간적 선후관계, 감량 또는 중단 여부, 환자의 이상사례 과거력, 병용약물에대한 정보 여부, 비약물요인에 대한 정보 여부, 재투약에 관한 정보 여부, 특이적인 검사 시행 여부 등에 대한 경우에 각각 점수를 부여해 각 점수의 총합에 따라 인과성 단계를 정하는 방식입니다. 자세한 평가 기준은 아래 표를 참조하여 주시기 바랍니다.

 

Appendix 1. WHO-UMC causality category

Causality term	Assessment criteria*
Certain	•  Event or laboratory test abnormality, with plausible time relationship to drug intake •  Cannot be explained by disease or other drugs •  Response to withdrawal plausible (pharmacologically, pathologically) •  Event definitive pharmacologically or phenomenologically (i.e. an objective and specific medical disorder or a recognized pharmacological phenomenon) •  Rechallenge satisfactory, if necessary
Probable /Likely	•  Event or laboratory test abnormality, with reasonable time relationship to drug intake •  Unlikely to be attributed to disease or other drugs •  Response to withdrawal clinically reasonable •  Rechallenge not required
Possible	•  Event or laboratory test abnormality, with reasonable time relationship to drug intake •  Could also be explained by disease or other drugs Information on drug withdrawal may be lacking or unclear
Unlikely	•  Event or laboratory test abnormality, with a time to drug intake that makes a relationship improbable (but not impossible) •Disease or other drugs provide plausible explanations
Conditional / Unclassified	•  Event or laboratory test abnormality •  More data for proper assessment needed, or •Additional data under examination
Unassessable/ Unclassifiable	•  Report suggesting an adverse reaction cannot be judged because information is insufficient or contradictory • Data cannot be supplemented or verified

* All points should be reasonably complied with.